新蓝海！ “病毒载体” 到底是啥？

今日，两市股指盘中弱势震荡下探，午后加速下行；创业板指、上证50指数走势较为疲弱，跌幅均超1%。

A股三大指数集体收跌，沪指跌0.54%，深证成指跌0.87%，创业板指跌1.34%。

盘面上看，工业母机、HJT电池、光伏、智能机器、黄金概念等表现活跃，煤炭、保险、医药、银行、地产、酿酒等板块走弱。

最近有粉丝问萝卜君和元生物，这里我给他回复下。

目前，和元生物拥有包括分子生物学平台、实验级病毒载体包装平台、细胞功能研究平台等在内的全面的技术平台，也为我国核酸药物病毒载体行业的发展贡献了巨大的力量。

如果说CXO行业是生物医药行业的黄金赛道，伴随着和元生物科创板上市成功，病毒载体将成为资本市场另一大焦点。

什么是病毒载体？

病毒可以传送基因组进入其他细胞进行感染，也是利用这种性质，将遗传物质带入细胞，也就形成了病毒载体。

病毒载体是细胞治疗与基因治疗（CGT）的重要物料，而伴随着二者的高速发展，病毒载体生产行业正在迎来重大利好。

2015年至2020年间，我国累计开展了约250项CGT临床试验，已成为数量仅次于美国的地区，复合年均增长率超过60%，位列全球第一。截至2021年6月，中国正在开展的CGT临床试验约100项。

这里CGT公司约八成为初创公司，因此大多都选择外包业务，像基因治疗外包渗透率超过65%，远超传统生物制剂的35%。相应的，病毒载体外包率也远高于传统生物制剂，而下游产品型企业往往需要较长的等待期。

企业委托细胞和基因治疗CDMO生产平均需要等待16个月，在部分情况下甚至需要排队两年。与此同时，病毒载体生产需要预留定金，这种在CDMO行业罕见的行为也显示了其供不应求的状态。

有研究估计，病毒载体的生产能力需要增加1-2个数量级才能满足最终的商业需求。尽管自2015年以来产能明显增长，但自2015年以来飞快进展的临床项目，也极大地增加了产能的需求。

据报道，病毒载体的生产占CGT研发投入1/3以上的费用。CGT研发变多，病毒载体的生产也会随之变多。

最广泛的两种病毒载体

当前使用最广泛的两种病毒载体：腺相关病毒(AAV)和慢病毒(LV)，其中AAV常用于基因治疗，LV常用于细胞治疗。

AAV是1965年被发现，1995年第一次用于人类疾病治疗。其属于细小病毒科依赖性细小病毒属，它由一个直径约26nm的二十面体蛋白质衣壳和一个约4.8kb的单链DNA基因组组成。

其宿主范围极为广泛，长时程基因表达，治疗效果持久，但其包装容量小，感染到表达的时间比较长。

相比而言，LV基因组长度为9kB，有更强的嗜性，能够感染非分裂细胞。

慢病毒载体（LVs）是传递遗传物质最常用的转移载体之一，也是改造造血细胞以纠正原发性免疫缺陷、血红蛋白病和白血病的首选载体。

病毒载体的生产工艺

病毒载体生产分为上、下游。

上游生产工艺包括：细胞复苏→细胞扩增→接种、转染、诱导→收获。

其中的过程，在细胞扩增培养方面，目前广泛使用的是从实验室研究中沿袭下来的细胞贴壁培养技术，被用于生产大约70%的病毒载体产品。AAV和LV载体生产最常用的是使用贴壁培养的人胚胎HEK293细胞。

转染是指是将目的基因转染至特定哺乳动物细胞内的方法。目前工业生产中的转染方式主要有瞬时转染与稳定转染两种。

二者各有优缺点，需要按照实际场景而使用：瞬时转染多用于贴壁细胞系，而稳定转染多用于悬浮细胞系。

下游包括：纯化→浓缩→制剂→灌装、包装。

除杂提纯是下游工艺的关键，这面临的主要挑战是：如何在最大程度提高产量的同时，满足产品与杂质的质量规范。

这下游工艺改进依然存在很多潜力点，例如，载体生产过程中会产生空衣壳。空衣壳可能会影响AAV载体产品的功效和安全性，是最终产成品中需要去除的杂质。

但空衣壳与完整衣壳具有相似的大小及电荷量，分离仍具有挑战性。两种广泛使用的分离方法是氯化铯和阴离子交换色谱法 (AEX)。但依然有会产生刺激性物质，扩展性差，工艺难度大等问题。

病毒载体生产成本及拆分

AAV载体与LV载体的生产均有多种基于不同反应容器的生产工艺，不同工艺的成本构成存在一定的差异，使得在不同的生产规模下，成本最低的路线不尽相同。

一般而言，生产规模越大，原材料成本占比越高。

另外，常用的两种病毒载体的生产原料均包括质粒DNA，符合GMP要求的质粒DNA价格达每克数万美元，占生产成本的18%-46%左右，是材料里占比最高的。

目前质粒DNA的生产一般基于大型不锈钢生物反应器中使用大肠杆菌发酵的方法，其生产流程涉及质粒构建、菌株库构建、发酵及纯化等多个步骤，生产流程长、过程复杂难控、容错率低，操作不当会使得整批产品报废。

上游发酵生产中的工艺参数如培养基成分、温度、PH、接种密度、补料速度、生长速率等均需严格控制，此外GMP生产对于最终质粒产品的内毒素含量、DNA杂质等含量均有严格规定。

整体而言，质粒DNA的大规模商业化生产对工艺水平、生产能力等有较高的要求。

此外，质粒生产过程较为缓慢，若选择外包生产，一般定制质粒的交货时间可长达数月，对于外包企业的开发周期也提出了相应要求.

整体看也是，病毒载体生产受药监局与卫健委监管，从准入、研发、注册、生产到上市的全流程具有完整的规范标准，准入门槛高。

行业公司布局情况

在全球范围内，欧美地区的CGT的CDMO行业起步早，发展相对成熟。主要参与者包括 Thermo Fisher、Oxford Biomedica、Catalent、药明康德等。

目前国内主要从事CGT CDMO业务的公司包括药明康德子公司无锡生基医药、金斯瑞生物科技、和元生物、博腾股份子公司博腾生物等。

这里，与欧美市场相比，国内企业虽处于发展初期，但近年来加快成长，市场规模快速扩大，增长态势良好，值得期待。

写在最后，萝卜君还给大家准备了一篇关于病毒的文章，点赞后，戳下方的“阅读原文”即可查看！

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